过去二十年，人类遗传学、基因组学、生物信息学等领域的发展为创新疗法的研发奠定了基础，现代医学研究实现了前所未有的巨大飞跃。越来越多的疾病治疗开始改变传统的外部干预方式，转而研究通过调动人体内在机制来治疗疾病。其中，慢性肾病贫血的治疗也因科学研究的发展而迎来革新。

　　在众多研究领域中，人体内在的氧气调节机制一直以来是科学家们重点研究的对象。身体内的细胞和组织如何调节和适应氧气水平的变化？直至20世纪90年代，HIF（低氧诱导因子）通路被发现，谜题才被解开。　

创新HIF机制如何被发现？

　　1992年, 美国科学家Gregg Semenza在动物细胞内首次发现一种在低氧条件下可增加促红细胞生成素（EPO）转录的蛋白—HIF-1，动物细胞内在氧气调节机制HIF首次进入人类视野。2002年，美国科学家William Kaelin 和英国科学家Peter Ratcliff的团队发现脯氨酰羟化酶（PHD）能够调节HIF的活性和稳定性，是打通HIF通路的“开关”¹。

　　研究发现，HIF-1主要由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成。正常氧含量条件下，HIF-1α会透过PHD羟基化，被泛素一蛋白酶水解复合体降解。在缺氧条件下，PHD被抑制，HIF-1稳定表达，进而发挥其调节多种基因的转录的作用²。

　　全新HIF机制的发现不仅帮助科学家进一步了解身体的内在机制，更为多个疾病领域，如贫血，心血管疾病和癌症的治疗提供了新思路³。2016年，Gregg Semenza、William Kaelin和Peter Ratcliff也因发现HIF通路而获得Lasker基础医学奖。

从左至右分别是Gregg L. Semenza，William G. Kaelin, Jr.Peter J. Ratcliffe

（图片来源：laskerfoundation.org）

HIF机制临床应用首个突破：慢性肾病贫血治疗

　　HIF机制已被发现，如何将HIF机制真正应用于临床医学随即成为值得探索的全新领域。其中，HIF-脯氨酰羟化酶研究平台奠基人之一的林跃博士和其团队，花费了多年时间研究HIF-PHD及其抑制剂的应用，最终在贫血测试中找到了答案：“我们做血液试验的时候，也想到了做贫血的测试。实验中间，白鼠的颜色都是白色的，渐渐它的皮肤开始变红，白里透红而且越透越红，高剂量的更红。我们就知道，有结果了。”

　　低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）能模拟人体内在的生理状态，通过抑制PHD而激活HIF通路，刺激肝脏合成EPO，同时还能通过抑制铁调素而增加铁的吸收与利用，这一特点对于慢性肾脏病（CKD）患者的贫血纠正具有重要意义⁴，这也启发了研究者将慢性肾病贫血治疗作为HIF临床应用研究的重要突破方向。

HIF-PHI分子式　

30年未有创新疗法，慢性肾病贫血治疗达标率低下

　　慢性肾病贫血是CKD患者常见的并发症之一，主要指由于肾功能的衰退和铁代谢的紊乱引起EPO的相对或绝对不足⁵。调查显示，中国透析患者中，贫血治疗平均达标比例只有21.3%⁶ 。传统的慢性肾病贫血治疗中，通过注射促红素、铁剂补充和输血这样的外部方式为患者补充EPO，但是这些治疗手段存在一定局限。

　　对于传统治疗手段治疗达标率低的原因，空军军医大学西京医院的孙世仁教授解释，由于肾性贫血病因复杂，发生机制并不限于 EPO 不足，还受很多其它因素的影响，例如炎症和铁的吸收。现有治疗方案存在一定局限性，临床使用时也存在用药安全性考量。因此，突破现有治疗药物的局限性，发展全新机制的治疗药物非常有必要⁷。

　　复旦大学附属华山医院林善锬教授指出，启动低氧诱导因子可以纠正CKD贫血，减轻多种肾脏疾病动物模型病变程度。对低氧诱导因子的研究，以及靶点药物的研发，在肾脏病的治疗方面具有较大前景⁸。

林善锬教授

HIF-PHI临床优势显著，革新慢性肾病贫血治疗

　　目前，基于HIF机制的HIF-PHI类药物已陆续进入临床试验阶段。其中，罗沙司他率先在中国完成临床试验并且获批，用于治疗慢性肾病透析患者的肾性贫血治疗，成为全球首个获批的基于HIF机制的创新药。

　　在解读罗沙司他临床试验时，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授介绍，罗沙司他对于透析和非透析患者都可以平稳升高血红蛋白（Hb），有效性不受炎症状态影响，降低铁调素水平，并具有良好的耐受性，有效且安全地纠正贫血⁹。同时，罗沙司他采取口服方式减轻治疗痛苦，将有助于提高患者治疗依从性。

陈楠教授在2018 美国肾脏学会（ASN）肾脏病周上分享罗沙司他中国三期临床结果

　　HIF-PHI类药物在慢性肾病贫血临床治疗中的成功应用，为HIF机制在其他疾病领域的应用带来更多可能性。一些研究报道表明，HIF-PHI或将使其他疾病领域获益，如：缺血缺氧损伤，感染、伤口愈合、炎症，炎性疾病和动脉粥样硬化等¹⁰。此外，林善琰教授表示，HIF机制还有很大的临床潜能尚未挖掘，例如降低血脂和胆固醇，糖尿病的治疗和急性大手术后肾功能恢复等，这些都是可以展望的方向。　

（本文作者：张伶俐，东部战区总医院药品科，主管药师；颜建周，中国药科大学国家药物政策研究中心，讲师）

 参考文献

1.Jillian H. Hurst . William Kaelin, Peter Ratcliffe, and Gregg Semenza receive the 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award. J Clin Invest. 2016;126(10):3628-3638. 

2.Semenza GL. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level. Physiology (Bethesda). 2004, 19 (4): 176–82

3.Jillian H. Hurst . William Kaelin, Peter Ratcliffe, and Gregg Semenza receive the 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award. J Clin Invest. 2016;126(10):3628-3638. 

4.滕菲, 李雪梅. 低氧诱导因子与肾性贫血[J]. 中华肾脏病杂志, 2017, 33(1):63

5.余雯枫, 余毅. 肾性贫血的诊治进展[J]. 世界临床药物, 2018

6.张冬，全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析，陈香美主编，内科学（肾病）：军医进修学院 解放军总医院，军医进修学，2012

7.肾内时间，HIF 来了！| 十问十答，了解肾性贫血诊治现状，http://www.sohu.com/a/280335514_685374，2018

8.医脉通肾内频道，肾性贫血治疗领域的新进展——肾性贫血不仅仅是EPO和铁缺乏，https://mp.weixin.qq.com/s/ad69SN2dW8U0oi1ob8JMpQ，2018

9.肾内时间，全球首创，全新机制——创新药引领肾性贫血治疗新时代，https://www.sohu.com/a/205761173_685374，2017

10.Kaplan J M, Sharma N ,Dikdan S . Hypoxia-Inducible Factor and Its Role in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2018 29;19(2). pii: E389.