北京大学第三医院院长乔杰：多囊卵巢综合征的诊断和促排卵治疗

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome， PCOS)是一种育龄妇女最常见的内分泌疾病，影响着6%-10%的育龄女性，以慢性无排卵和高雄激素血症为主要特征，临床表现多样，典型表现包括不同程度地月经异常（稀发、量少、闭经、功血）、不孕、多毛、痤疮、肥胖、脱发、卵巢多囊性改变等，并常伴有随年龄增长而日益明显的胰岛素抵抗/高胰岛素血症和高脂血症。

该综合征最早的报道可追述到1845年，Chereau首先描述这种卵巢的形态学改变，1904年Frindley称之为囊性退化卵巢，1935年Stein - Leventhal将其归纳为肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大的一种综合征，由于病因不清楚，当时就称为Stein - Leventhal综合征，1950年代，人们注意到这类病人尿LH升高，以及Stein - Leventhal综合征具有许多非典型征象，并且发现雄激素增高是其主要的特征，因而从1960年代开始逐渐改称为多囊卵巢综合征。1970年代，下丘脑-垂体-卵巢轴模型确立之后，又知道了其LH、FSH水平与GnRH分泌之间的关系。糖尿病与雄激素的关系，虽早在1921年就已见报道，但直到1980年才被认识到可能与该综合征相关，现在已经知道胰岛素抵抗/高胰岛素血症是PCOS的又一重要特征。

八十年代以后的研究还发现，PCOS异常的激素环境被认为可能使这些患者对与胰岛素抵抗、高雄激素血症有关的几种疾病易感，这些疾病有II型糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病、代谢综合征、睡眠窒息、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病，以及一些恶性病变，如子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌，这使PCOS越来越受到各国研究者的关注。八十年代初期，随着B超在临床工作中的广泛应用，人们可以通过这种无创的方法了解卵巢多囊样改变的情况，这也为PCOS的诊断提供了新的辅助检查方法，所以在上个世纪九十年代以前，虽然没有学者制定统一的PCOS诊断标准，但多数学者依据此病的临床表现（包括月经改变、多毛、痤疮、肥胖等）、血激素变化（如睾酮、雄烯二酮、LH/FSH比值升高等）及B超检查双侧卵巢多囊样改变对本病进行诊断。

PCOS的每一项临床表现，如月经不规律、多毛、高雄激素血症、多囊卵巢（PCO）等，都不是其所特有的，同时也不会表现于全部PCOS病人中，这些症状在PCOS人群中都有各自不同的发生率，即PCOS是一种临床表现具有异质性的疾病，也正是由于PCOS的这一临床特点，使PCOS的诊断标准很难统一。文献报道PCOS在人群中的患病率不仅仅因采用诊断标准不同而有差异，即使应用统一的诊断标准，由于高雄激素血症或高雄激素症的人种表现差异较大，也使PCOS患病率存在一定差异。有学者研究，当以超声PCO作为依据时，PCOS患者中43%是高雄激素血症，36%有LH升高；但当以高雄激素、慢性无排卵为依据时，84%的人有PCO，而LH/FSH>2只占28%。因而相比之下，不明原因的月经不规律和高雄激素表现可能是更准确的PCOS诊断指标，而无需超声PCO和LH/FSH比值增高。在绝大多数研究中，月经不规律和多毛的发生率在PCO妇女显著高于正常卵巢妇女。

由于PCOS的病因不清、临床表现具有高度异质性特征，使本病的诊断标准一直难以统一，1990年美国卫生组织/美国儿童健康和人类发展组织(National Institutes of Health/National Institute of Child Health and Human Development， NIH/NICHD)制定了第一个受到广泛认可的PCOS诊断标准，即包括（1）高雄激素血症和/或高雄激素的临床表现；（2）稀发排卵；PCOS诊断还应排除这些症状的其他相关疾病。但对这一诊断标准各国科学家有许多争议，各国PCOS研究仍沿用自己的一些诊断标准，使各国PCOS研究资料难以进行比较和Meta分析，直到2003年PCOS国际协作组成立，并制定了“PCOS鹿特丹诊断标准”。PCOS国际协作组是由欧洲人类生殖和胚胎学会(European Society for Human Reproduction and Embryology， ESHRE)和美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine， ASRM)在鹿特丹成立的，经过讨论确定了PCOS诊断标准为：以下三项中存在两项，即（1）稀发排卵或无排卵，（2）高雄激素血症或高雄激素的临床表现（如多毛、痤疮等），（3）超声检查在月经周期或黄体酮撤退后出血的3-5天进行，显示一侧或双侧卵巢均有12个，直径2mm-9mm的小卵泡，即卵巢多囊样改变，和/或卵巢体积增大（>10ml/每侧，卵巢体积=0.5×长cm×宽cm×厚cm）；此外，诊断时还需除外高雄激素血症的其它原因（如高泌乳素血症和甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、雄激素分泌性肿瘤、21羟化酶缺乏性非典型肾上腺皮质增生、外源性雄激素应用等）。在这一诊断标准中，高雄激素血症这一项标准可采用高雄激素症来替代，这是经过大量临床实践得出来的，这也意味着在没有实验室检查的条件下，也可对PCOS进行诊断，这无疑对发展中国家更为适用。

近20年PCOS发病机制及治疗的研究均显示，胰岛素抵抗发生于50%以上的PCOS患者中，同时改变生活方式或应用胰岛素增敏剂对于治疗PCOS也有较好地疗效，但由于胰岛素抵抗也见于10% - 25%的正常人群，另外目前尚无国际统一的胰岛素抵抗的诊断标准，且不同年龄人群中胰岛素敏感性相差较大，所以暂未将此项列入PCOS诊断标准中。PCOS患者血清LH绝对值或LH/FSH比例均明显高于正常人群，LH水平升高可以影响卵子质量，使PCOS患者的卵子受精率下降、胚胎着床后流产率增高，但由于LH测定结果易受排卵、BMI及检测系统等因素的影响，也未被列入此项诊断标准中。虽然此两项未被列入PCOS诊断标准中，但不等于在PCOS患者中，没有这种改变。

国际PCOS协作组在发布“PCOS鹿特丹诊断标准”的同时，客观地指出由于这一标准刚刚制订尚缺乏循证医学证据的有利证据，需要经过更多大样本多中心的临床流行病学和循证医学研究证实其准确性。另外，在“PCOS鹿特丹诊断标准”中，稀发和/或无排卵已有很清楚的定义，超声检查卵巢多囊样改变也进行了明确地定义，但何谓高雄激素血症及高雄激素临床表现则未给出明确定义，应该测定血清的那些指标来诊断高雄激素血症呢？如睾酮、雄烯二酮、性激素结合蛋白等，另外是否应该常规测定17-羟孕酮、雌二醇、FSH、LH、TSH和泌乳素水平等以除外其它引起高雄激素血症的原因呢？对于高雄激素相关的临床表现也难以界定，如多毛、痤疮、肥胖等。亚洲人由于其种族特点不同于欧美白色人种，所以2000年WHO西太平洋地区官员、国际肥胖研究协会（IASO）和国际肥胖工作组（IOTF）共同制定了“对亚太地区肥胖及防治的重新定义”，将亚太地区人员超重与肥胖的切点下调为23和25。另有文献报道由于新的PCOS诊断标准的确定使以往诊断为原发性多毛的发病率有所下降。2006年中华医学会妇产科学分会内分泌学组在重庆召开关于“多囊卵巢综合征的诊断和治疗”研讨会，指出目前推荐的使用于我国人群的高雄激素性痤疮特点为复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位；多毛特点为上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发；高雄激素的生物化学指标包括总睾酮、游离睾酮指数（游离雄激素指数（FAI）=总睾酮/SHBG浓度×100）或游离睾酮高于实验室参考正常值等，这些规定的细化主要为方便临床应用。所以有学者指出三选二同时排除其它疾病的一个诊断标准，是否使得PCOS的诊断变得过于容易、宽泛，需要排除的引起高雄激素血症或高雄激素症的其他疾病如何除外？由于这些情况的诊断直接关系到病人的诊治，是否应该细化诊断标准以及对其表型进行分组诊治，国内外尚有争议。

综上所述，经过多年的研究PCOS已经建立了国际统一的诊断标准，尽管这一标准还有不完善之处，但仍不失为目前诊断PCOS的金标准，同时也不等于我们不需要进一步完善它，我们仍然急需了解我国的具体情况，如各地区PCOS患病率、临床及代谢特征，找出更适合我国具体情况的相关判断标准。对于亚洲特别是中国汉族妇女来说，我国有近5亿的育龄女性，按国外报道的5%-10%的PCOS患病率，则有接近5千万PCOS妇女，正确诊断这些妇女进而给予适当地治疗和预防措施，对于提高女性健康水平是非常重要的，我们应该根据我国人群大样本流行病学调查结果，制定适合我国人群特点的PCOS诊断标准，才能更好地进行PCOS病因、发病机制、治疗方法、改善预后等方面的研究。近些年来，有学者提出胰岛素抵抗诱导心血管疾病，可能是一种慢性炎症疾病，提示PCOS可能与慢性炎症存在一定关系，测定血清炎症-抗炎症因子水平，研究其相关性。今后可能还会有一些血清标志物来协助诊断及治疗PCOS。

促排卵治疗

1. 改变生活方式，减轻体重

肥胖本身在PCOS的发病中起重要作用，60%~70%的PCOS妇女有肥胖。肥胖同时亦可引起并加剧胰岛素抵抗和内分泌代谢紊乱。控制体重尤其是减少内脏脂肪细胞，对肥胖的PCOS患者非常重要。减轻体重可改善PCOS患者内分泌环境，减轻痤疮、多毛，恢复正常月经，减少远期并发症的发生。Saleh等[2]发现肥胖PCOS患者减轻体重的5%，89%可恢复规则月经，其中30%能自然受孕，并可改善血脂、高胰岛素和高雄激素血症。通过摄入低热量饮食、增加体育锻炼、改变生活方式和饮食结构来减轻体重，这种方法疗效确切、廉价、无副反应。因此，有必要加强健康宣教，使患者认识到调整生活方式对改善PCOS 症状、预防远期并发症的作用。

（二）促排卵治疗

1.一线促排卵治疗：克罗米酚

克罗米酚：应用至今已有50年的历史，为PCOS促排卵的一线药物，Guzick推荐CC治疗PCOS为简单、价廉、安全有效的促排卵方法[6]。CC作用于下丘脑-垂体水平，通过竞争雌激素受体阻断内源性雌激素的负反馈作用，促进促性腺激素释放激素释放，刺激卵泡发育。在滤泡早期使用CC可以促进卵泡成长至成熟而能排卵。由于CC有抗雌激素作用，应用后虽排卵率高，但妊娠率低。应用方法：从自然月经或撤退出血的第3-5天开始，50mg/日，共5天，如无排卵则每周期增加50mg/日直至150mg/日。在月经第2、3、4、5天应用CC排卵率、妊娠率没有差异。如连续应用≥3个周期的CC促排卵治疗，且至少1个周期CC150mg×5d，而均无排卵，BBT单相，为CC抵抗，其发生率约为15~20%。对CC治疗反应正常但经过6-12个周期治疗仍未妊娠称作CC治疗失败。由于CC具有抗雌激素作用影响宫颈粘液，精子不宜生存与穿透；同时影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。此外CC还有包括血管舒缩的潮热，腹部膨胀或不适，胸部疼痛，恶心和呕吐，头痛，视觉症状等在内的副作用。对于CC耐药的PCOS患者可根据患者的具体情况更换药物或选择联合用药，如IR者可合用二甲双胍；如肾上腺来源雄激素增高者，可加用地塞米松；对甲状腺功能低下者，应加用甲状腺素。对于CC引起的子宫内膜发育不良可根据卵泡发育酌情适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素对抗，以改善内膜状态，提高妊娠率。

2.二线促排卵治疗（主要应用于CC抵抗或CC治疗失败者）：Gn促排卵及外科手术治疗。

（1）药物治疗

① 促性腺激素：主要用于CC抵抗的患者。包括人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度hMG（HP-hMG）、FSH、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH）。r-FSH中几乎不含LH量，特别适用于PCOS患者。用药要根据患者情况酌情采用传统的递增方案、低剂量少量递增方案或逐渐减少方案以及序贯低剂量方案等。

② CC与hMG联合应用(CC 50mg，自月经第3～7天应用；hMG75U，月经第5、7、9天肌注)，可减少hMG用量，效果良好。副作用：增加多胎妊娠及OHSS发生率；费用较高，且需要反复超声和血清雌激素监测。因此只有具备超声及雌激素监测条件，具有治疗OHSS经验的医院才能开展促性腺激素治疗，用药前必须作好有关不育的彻底检查除外其他不育因素。优势卵泡达到4个或4个以上时，发生OHSS的风险大大提高，因此如果有3个以上卵泡直径＞16mm的卵泡发育，应取消该周期。另有文献报道CC、hMG单次用药联合方案(Minimal stimulation protocol)，于月经第3天始用CC100mg/d，共5天，第9天单次给予HMG150U，可避免OHSS，适于基层应用。

③ 促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone， GnRH)：由于PCOS之致病机制可能与GnRH之间歇分泌异常有关，因此也可使用GnRH-a来促排卵。该药对垂体的首发效应，可促使垂体产生内源性的类似正常排卵前的LH峰和FSH峰；加上其可刺激卵巢颗粒细胞合成前列腺素，增加卵巢中组织型纤维蛋白溶解酶原激活因子活性，故可诱发排卵。方式有两种，其一是脉冲治疗，以一种辅助装置，可以调整适量的GnRH分泌频率和剂量，使GnRH频率减低，而不改变每次剂量（幅度），达到使LH分泌减低而不影响FSH水平的目的，因而减低LH/FSH，有利于优势卵泡的选择及生长发育。虽然理论上此种方法最接近正常生理状态，但由于操作繁杂，患者依从性差，临床应用较少。另一种方式则是连续使用GnRH，例如使用GnRH 类似物，GnRH-a作用强度比天然GnRH高许多，作用时间也较长，形成连续作用，使脑垂体去敏感化（desensitization），导致性腺激素分泌降低，当然如果有必要诱导排卵，则可根据需要再给予hMG或FSH。

④ GnRH拮抗剂有竞争性结合作用，通过用药剂量变化调节性激素被抑制程度；短期内可抑制性激素水平，无骤升效应，停药后性腺功能恢复快。文献报道20例PCOS患者，于前1个周期口服避孕药，月经第2天予FSH+GnRH拮抗剂至HCG日，临床妊娠率为44%，继续妊娠率为28%。

⑤ 其它促排卵药物，二甲双胍近年来应用于PCOS促排卵辅助治疗，可增加胰岛素敏感性，降低血中胰岛素浓度，进而改善高雄激素血症，调节月经周期，单独应用亦可引起自发排卵。CC抵抗的患者加用二甲双胍可改善其反应，提高排卵率和妊娠率[7]。

二甲双胍单独应用的促排卵效果：许多研究表明，单用Met即可取得较好的促排卵效果。这些研究多针对肥胖者，但也有非肥胖者的报道。Ibanez等研究18例非肥胖者，平均体重指数（body mss index， BMI=21.4kg/m2)，单用Met 1275mg/d，6个月后14例患者(7 8%)排卵，表明Met也可改善非肥胖PCOS者的排卵功能。对PCOS合并肥胖的患者研究较多。Costello等对9个单用Met的研究进行荟萃分析，其中5个无对照实验的研究总排卵率为61%；4个RCT实验总排卵率为56%；安慰剂组为35%（P=0.002 )。Homburg总结4个单用Met的研究，排卵率为78%~96%。Fleming等对94例PCOS患者进行双盲RCT实验，45例应用Met 850 mg，bid，共16周，47例用安慰剂，两组的排卵频率(黄体期周数/总观察周数)分别为23%和13% (P<0.01)，平均首次排卵时间分别为23.6 d和41.8d（P=0.02 )，未排卵人数分别为8例（17.8%)和17例(36.2% )，P=0.04。Met可显著提高非肥胖PCOS患者的妊娠率，降低其流产率[8]。

来曲唑（Letrozole， LE）用于促排卵的研究：来曲唑是特异的、可逆的、非甾体类芳香化酶抑制剂，最初用于乳腺癌的治疗。近年来应用来曲唑促排卵，获得良好的排卵率和临床妊娠率，与FSH联合使用，可以降低FSH的用量，对子宫内膜无负面影响。LE促排卵作用的具体机理尚不清楚，可能通过中枢和外周机制起作用。在中枢，LE通过抑制芳香酶的活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和或垂体的负反馈作用，使促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵。现有研究发现，在灵长类动物中雄激素对卵泡早期的发育和募集有促进作用。LE用于促排卵的推荐剂量有两种，即2.5mg/d和5mg/d (月经周期的3~7d)。研究发现应用两种剂量LE方案促排卵，子宫内膜厚度无差异性，而5mg/d组可获得更多优势卵泡，有更高的成功率[14]。但目前在我国，来曲唑药物说明书上未注明其促排卵的用途，且应用于促排卵治疗时间尚短，尚处于试验性治疗阶段，有待更多的临床实践来证明其疗效、适应症及安全性。来曲唑是否会对胎儿产生远期影响尚不得而知，因此应用时最好慎重，如非应用不可，应对患者充分知情同意。

（2）手术治疗：

早期对于PCOS的治疗是手术楔形切除卵巢，但复发率高，易形成粘连，影响受孕，现逐渐被淘汰。微创技术的发展使PCOS手术治疗重新受到关注。手术治疗仍然存在一些缺陷，如麻醉风险、术后输卵管卵巢粘连等，容易造成新的不孕因素，而最大顾虑在于对卵巢的破坏和对储备卵泡的消耗，可能会影响卵巢的寿命和功能。