在与死亡抗衡的千百年历史中，人类攻克了多种曾经被视为绝症的致命疾病。近年，对于癌症的治疗取得了一项又一项重大突破。其中，免疫治疗方案的出现与研究推进可谓医药学界关注度的热点，被誉为癌症治疗的历史转折点。在肿瘤免疫治疗中，PD-1/PD-L1 靶点药物的研发是目前进展最快、最为成熟的领域。而默沙东则是 PD-1/PD-L1 赛道的领跑者。
全球癌症负担持续加重
根据美国癌症学会期刊数据，2018 年，全球约有 1,810 万新增癌症病例和 960 万癌症死亡病例，全球癌症负担持续加重。在 172 个国家中的 91 个国家，癌症是 70 岁前死亡的第一或第二大原因。对个人而言，75 岁之前发生癌症的累积风险为 21.4%，死于癌症的风险为 17.7%。两性共同发病率最高的癌症为肺癌（11.6%）、乳腺癌（11.6%）、前列腺癌（7.1%）和结肠癌（6.1%）。死亡率最高的癌症分别为肺癌（18.4%）、结肠癌（9.2%）、胃癌（8.2％）和肝癌（8.2％）。
癌症的发病机制
通俗来讲，癌症发病有两个同时出现的核心因素，第一是基因突变，第二是免疫逃逸。基因突变即先天缺陷或外部因素积累影响（辐射、吸烟、接触特定物质等）导致细胞某个遗传点位信息发生改变，使正常细胞分裂成为变异细胞。一般情况下，普通细胞在变异成为癌细胞的过程中都会被人体的免疫系统所识别，然后将其吞噬或溶解。而免疫逃逸意味着变异细胞绕开了人体免疫系统的识别，或者通过某种机制使免疫应答机制失效，癌细胞进而高速分裂增长。
基因突变是肿瘤发病的重要因素
针对局部实体肿瘤，评估有无手术切除可能是治疗方案的第一步。然而由于病情进程的不同，许多中晚期患者已经错失了手术时机，抑或是在手术后发现复发或转移病灶。二十几年前，通过放化疗维持生命可能是许多晚期癌症患者的唯一选择，而靶向药物与免疫治疗的出现给众多患者带来了高质量长期生存的希望。靶向治疗通过识别基因突变，检测出肿瘤细胞区别于正常细胞的特异标记靶点，对于特定靶点进行干预，而免疫治疗则通过恢复机体自身抗肿瘤免疫机制解决免疫逃逸，从而控制、清除肿瘤。
正常的肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1. 肿瘤抗原释放；2. 肿瘤抗原呈递；3. 启动和激活效应性 T 细胞；4. T 细胞向肿瘤组织迁移；5. 肿瘤组织 T 细胞浸润；6. T 细胞识别肿瘤细胞；7. 清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效。
「广谱抗癌」PD-1/PD-L1 通路
PD-1/PD-L1 是目前免疫治疗领域中研究最为成熟的靶点通路。「PD」全称为 Programmed Death——程序性死亡。PD-1 是位于 T 细胞表面的一种免疫抑制受体，当 PD-1 与配体结合时，可以传导抑制性信号，会减少 T 细胞激活，从而使 T 细胞降低对癌细胞的识别，T 细胞就无法向肿瘤细胞发出攻击。肿瘤细胞逃避免疫 T 细胞摧毁的一种途径便是在肿瘤细胞表面产生 PD-1 的配体——PD-L1，使 T 细胞表面 PD-1 与 PD-L1 结合，转导抑制性信号。PD-1/PD-L1 免疫疗法的作用机制是针对 PD-1 或 PD-L1 设计特定的蛋白质抗体，阻止 PD-1 和 PD-L1 相识别过程，部分恢复 T 细胞功能，从而使 T 细胞可以杀死肿瘤细胞，重建免疫循环。
PD-1/PD-L1 通路作用机制
PD-L1 在多种肿瘤细胞表面均有表达，PD-1/PD-L1 抑制剂也被实验数据证明对于多种癌症适用症有效，延长患者的无进展生存期、中位生存期、五年存活率的同时改善了患者的生存质量。2014 年，FDA 批准首款 PD-1 抑制药物上市，用于晚期不可切除黑色素瘤的治疗，这款药物就是默沙东被称为「K 药」的 Keytruda，可瑞达。
K 药可瑞达包装
K 药的新一代药物神话
K 药还未上市就与百时美施贵宝（BMS）研发的 PD-1 抑制剂「O 药」在这一赛道产生了激烈竞争。与 BMS 相比，默沙东在进行临床实验设计时采取了精选患者的策略，根据生物标记物将患者进行分组。虽然这种实验设计能够得到更精准的药物有效性指示，但覆盖的患者人群也相应减少，实验与治疗复杂性相应提高，一度被认为并非是药品商业化的最佳方案，也确实在早期影响了 K 药的销量。例如，O 药获批用于二线治疗 PD-L1 全表达水平的 NSCLC 人群同时，K 药仅限获批用于二线治疗 PD-L1 表达阳性的 NSCLC 患者，覆盖人群不足 O 药的一半。
但 2016 年，在 NSCLC（非小细胞肺癌）这一全球患者人数庞大的重症一线治疗临床实验中，默沙东产生了绝对优势。BMS 宣布 O 药用于更广泛患者人群的三期临床未能达到目标重点，研究失败，而 K 药所针对的精选患者总生存期显著优于化疗对照组。此后，K 药在 NSCLC 的研究上势不可挡，先后拿下单药一线治疗 PD-L1 高表达 NSCLC、联合化疗一线治疗非鳞状 NSCLC、鳞状 NSCLC，以及单药一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 等适用症。2018 年，K 药单季收入首次超过 O 药，并持续与对手拉开距离。2019 年第三季度，K 药全球单季收入超过 30 亿美元，增速 62.51%，而 O 药同期收入为 18.17 亿美元，增速仅为 1%。
K 药已经毫无疑问成为了 PD-1/PD-L1 赛道的王者，也是目前最有可能成为新一代全球药王的产品。目前，K 药在全球获批 15 个癌种的 22 个适应症，并有超过 1,000 个与之相关的临床实验正在进行当中，而每增加一个适应症便意味着收入的持续增长。2018 年，多年霸榜的全球药王修美乐年收入达到 200 亿美元，但面临专利到期的修美乐很快将会面临悬崖式收入下滑。如果 K 得以保持目前增速，年销量超过修乐美将指日可待。默沙东曾在此前电话会议表示，未来将投入全公司超过一半的人员与资金到 K 药的研发当中，似乎已经做好了培育药王的充足准备。
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