搜一下
您现在的位置:首页 > 热门文章 > 创新机制HIF-PHI,带来慢性肾病贫血治疗新视角

创新机制HIF-PHI,带来慢性肾病贫血治疗新视角

2019-05-31 15:53:05 标签:慢性肾病贫血

肾性贫血是慢性肾脏病患者常见的并发症之一,随着肾功能减退,贫血发生率逐渐升高,严重度也相应增加[1]。而慢性肾病贫血是慢性肾脏病患者预后相关的一个重要因素,纠正贫血可有效减少患者心血管事件发生,延缓肾功能进展,改善患者认知功能以及提高生活水平质量等。因而贫血治疗对于慢性肾脏病患者的长期管理是非常重要的一环[1]。

突破传统治疗局限的必要性

调查显示,我国透析患者中,贫血治疗平均达标比例只有21.3%[2] ,而非透析患者的治疗达标率更是低至12.1%[3]。我国肾性贫血的总体知晓率低、治疗率低,对于贫血管理的重视程度远不及欧美发达国家水平。

此外,我国传统的肾性贫血治疗手段在疗效、安全性和便利性方面均存在一定局限性。现有治疗方案主要包括注射红细胞生成刺激剂(ESAs)、补铁和输血。ESAs存在诸多缺点如引起高血压、血栓、功能性铁缺乏症等[1]空军军医大学西京医院的孙世仁教授解释,由于肾性贫血病因复杂,发生机制并不限于促红细胞生成素不足,还受很多其它因素的影响,例如炎症和铁的吸收。现有治疗方案在临床使用时,也存在用药安全性考量 。因此,突破现有治疗手段的局限性,发展全新机制的治疗药物非常有必要[4]


HIF机制为贫血治疗带来新视角

低氧诱导因子(HIF)机制的出现,为肾性贫血治疗带来了新的视角。低氧诱导因子(HIF)是细胞对缺氧的主要应答因子,它能够对细胞环境中的氧含量变化产生反应,通过诱导低氧条件的自然生理反应来促进红血球生成。脯氨酰羟化酶(PHD)则是调控HIF通路的关键。因此,脯氨酰羟化酶抑制剂(PHI)可以通过抑制PHD作用使得HIF稳定表达。

总体上,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)能够抑制HIF脯氨酰羟化酶 (HIF-PH) 的活性,模拟人体低氧状态,稳定HIF通路,从而激活促红细胞生成素(EPO)生成,并对部分影响铁吸收和转运的基因有所作用,协同促进红细胞生成。复旦大学肾脏研究所所长林善锬教授表示,HIF-PHI将彻底改变既往对慢性肾脏病贫血发病机制的理解,具有重大科学创新意义[5]。同时,这对于慢性肾脏病患者的贫血纠正具有重要意义,也启发了研究者将肾性贫血治疗作为 HIF 临床应用研究的重要突破方向。


HIF-PHI分子式


HIF-PHI首创新药填补贫血治疗30年空白

HIF机制的应用突破了传统治疗手段的局限。而基于这个全新的HIF机制,全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)——罗沙司他应运而生。罗沙司他是全球研发,中国率先孵化获批的国产1类原创新药,并在研发期间获得中国 “十三五” 国家重大新药创制专项支持,于2018年12月通过国家药品监督管理局审评审批程序获批上市,用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。

上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授指出,罗沙司他是全球贫血治疗领域30年来的重大突破。罗沙司他对于透析和非透析患者都可以平稳升高血红蛋白(Hb),降低铁调素水平,不受炎症状态影响,具有良好的耐受性,能够有效且安全地纠正贫血[6]。同时,罗沙司他采取口服方式减轻治疗痛苦,有助于提高患者治疗依从性。

HIF-PHI类药物在肾性贫血临床治疗中的成功应用,将为HIF机制在其他疾病领域的应用带来更多可能性。复旦大学肾脏研究所所长林善锬教授表示,HIF机制还有很大的临床潜能尚未挖掘,例如降低血脂和胆固醇,糖尿病的治疗和急性大手术后肾功能恢复等都是可以展望的方向。


[1] 林善锬,慢性肾脏病贫血,中国协和医科大学出版社,2019

[2] 张冬,全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析,陈香美主编,内科学(肾病):军医进修学院 解放军总医院,军医进修学,2012

[3] 2016-medicine-prevalence, awareness and treatment of anemia in Chinese patients with NDD

[4] 肾内时间,HIF 来了!| 十问十答,了解肾性贫血诊治现状,http://www.sohu.com/a/280335514_685374,2018

[5] 滕菲, 李雪梅. 低氧诱导因子与肾性贫血 [J]. 中华肾脏病杂志, 2017, 33(1):63

[6] 肾内时间,全球首创,全新机制——创新药引领肾性贫血治疗新时代,2017